克唑替尼联合依维莫司协同抑制非霍奇金淋巴瘤的增殖

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  间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种罕见的侵袭性,其中超过50%的病例具有异常的核磷蛋白(NPM) - 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白。雷帕霉素(mTOR)抑制剂依维莫司和ALK抑制剂克唑替尼的机械靶标在ALK阳性癌细胞系中显示出有希望的抗肿瘤活性。但是,它们的综合效果尚未得到研究。

肿瘤中克唑替尼的获得性耐药机制

  多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 克唑替尼 具有抗ALK易位非小细胞肺癌(NSCLC)的活性; 然而,获得性抵抗总是随着时间的推移而发展 ALK突变先前仅涉及三分之一的抗性肿瘤。试图评估抗性的替代机制和临床前策略,以在由EML4-ALK驱动的细胞系中克服这些。选

  我们评估了依维莫司和在ALK阳性ALCL细胞系Karpas 299和SU-DHL-1以及肺腺癌细胞系NCI-H2228中的抗增殖作用。我们发现,单独地,依维莫司和克唑替尼在Karpas 299和SU-DHL-1细胞中均以剂量依赖性方式有效抑制细胞生长。这些药剂的组合协同抑制两种细胞系中的增殖。克里唑蒂尼下调依维莫司诱导的异常AKT和ERK磷酸化。与依维莫司或克唑替尼单独在ALK阳性ALCL细胞中相比,联合治疗还显着增加G0 / G1细胞周期停滞,DNA损伤和凋亡。

  在Karpas 299异种移植模型中,联合治疗会比单一的治疗效果要好很多,而体重没有显着变化。依维莫司和克唑替尼的协同作用也在ALK阳性肺腺癌细胞系NCI-H2228中再现。克唑替尼与依维莫司联合协同抑制ALK阳性ALCL细胞的增殖。我们的研究结果表明,这种新型组合值得ALK阳性ALCL患者进一步临床开发。

  

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