阿来替尼能克服克唑替尼(crizotinib)耐受药物吗?

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摘要

  目前ALK融合基因阳性晚后期NSCLC的一线医治药品有四个选择,从面市时间和临床应用来看,一线使用克唑替尼占绝大数,随着 阿来替尼 一线适应病症的获得批准,

  目前ALK融合基因阳性晚后期NSCLC的一线医治药品有四个选择,从面市时间和临床应用来看,一线使用克唑替尼(crizotinib)占绝大数,随着阿来替尼一线适应病症的获得批准,越来越多的患病者会使用阿来替尼和其他第二代,第三代ALK抑制剂,ALK抑制剂的序贯医治策略将影响患病者的整体临床收益。大多数患病者经克唑替尼(crizotinib)一线医治后进展,多在医治1年左右出现继发耐受药物。其他ALK抑制剂的PFS在16-25个月左右,也就是说,2年左右患病者因为获得耐受药物而需要另外的ALK抑制剂医治,以获得更长的OS。

  不同的序贯医治方案取得的OS是否相同,是临床上最为关注的问题。克服耐受药物突变是序贯医治的理论基础。根据耐受药物的机制可分为三类:原发性耐受药物克隆的存在、肿瘤细胞的适应性转换和药品代谢动力学的异常。而获得性ALK-TKI的耐受药物
阿来替尼能克服克唑替尼(crizotinib)耐受药物吗?
机制通常分为两大类:一类继续依赖于ALK细胞讯号转导通路,主要包括ALK激酶结构域的改变;而另一类则为非依赖ALK细胞讯号转导通路,即在分子水平建立了旁路替代途径或下游讯号通路激活,从而继续维持细胞的异常生长及增殖。

  由于不同TKI的耐受药物机制也存在差异,G1202R突变仅占克唑替尼(crizotinib)耐受药物的10%左右,而对于二代ALK-TKI,这一突变占整个耐受药物机制的34%-60%,而三代药品的耐受药物机制更为复杂,甚至出现了多种不同耐受药物机制复合出现的现象;除医治药品外,不同融合变异体对TKI耐受药物机制也有差异。二代ALK-TKIs对不同ALK激酶结构域的突变敏感性不同,Lorlatinib可克服G1202R突变。

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