赛可瑞(xalkori)耐受药物的机制-

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摘要

  尽管肺癌药赛可瑞(克唑替尼)的治疗效果显着,但具有初始反应的患病者不可避免地会在一到两年内对赛可瑞产生抗药性。耐受药物机制包括ALK的获得性突变,例如ALK

  尽管肺癌药赛可瑞(xalkori)(克唑替尼(crizotinib))的治疗效果显着,但具有初始反应的患病者不可避免地会在一到两年内对赛可瑞(xalkori)产生抗药性。耐受药物机制包括ALK的获得性突变,例如ALKL1196M和G1269A点突变,这些突变阻碍了赛可瑞(xalkori)的结合。ALK下游讯号通路中的激活突变,例如KRAS和PIK3CA的激活;ALK融合蛋白的过表达;和激活ALK绕过EGFR,MET和HGF等讯号通路。在其余患病者中,尚无已知的继发性抵抗的机制。

  为了探索
赛可瑞(xalkori)耐受药物的机制-
赛可瑞(xalkori)耐受药物的机制,我们在对270名ALK断裂的荧光原位杂交(FISH)阳性NSCLC患病者进行初步筛选后,对42例患病者进行了回顾性研究。进行了下一代测序(NGS),并对医治前和医治后样品的突变谱进行了分析,为ALK-TKI医治后的医治策略提供了可能的指南。

  全部270位患病者口服了250 毫克赛可瑞(xalkori)两次,有182位患病者经历了疾病进展。在这182例患病者中,有42例可用于NGS测试的样本(FFPE切片或血浆)患病者被纳入研究。在该患病者队列中,一半的患病者(n = 21,50%)高达了赛可瑞(xalkori)≤3个月的PFS,而21位患病者(50%)的克唑替尼(crizotinib)> 3个月高达了PFS。值得注意的是,根据NGS的结果,在赛可瑞(xalkori)的PFS <3个月的6例患病者中(14%)未检查到ALK重排。

  根据ALK阳性患病者的遗传特点,TP53是最常见的突变基因,其次是ALK重排。ALK重排患病者中重复发≥2的其他突变基因包括SETD2,RB1,CREBBP和ATM。根据Fisher精确检验,在PFS≤3个月和> 3个月的患病者之间,这些基因的突变频率没有差异。

  值得注意的是,在患病者1中检查到先前存在的ALKE1303K突变,他们在赛可瑞(xalkori)医治和7天的PFS后经历了疾病进展。为了研究此突变是否与不良的临床结果相关联,我们使用PyMOL基于ALK激酶结构域的晶体结构重建了ALKE1303K突变的3D结构。点突变位于赛可瑞(xalkori)结合口袋的某个距离处,对蛋白质结构的影响未知。

  赛可瑞(xalkori)克唑替尼(crizotinib)好多钱?赛可瑞(xalkori)是2013年进入国内市场的,一瓶销售价格5万多,对于一般家庭的患病者来说,根本负担不起,幸好国外还面市了赛可瑞(xalkori)仿制药物,相比中国赛可瑞(xalkori)价钱,赛可瑞(xalkori)仿制药物可是非常便宜了,一瓶不到5000元,目前有两种赛可瑞(xalkori)仿制药物是合法的,一个是老挝东盟产的赛可瑞(xalkori),另一个是孟加拉碧康生产的赛可瑞(xalkori)。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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