一个新的赛可瑞(xalkori)耐受药物原理-

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摘要

赛可瑞(Crizotinib)是间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂,最近也显示出在医治ROS1易位的肺癌中的功效。携带CD74–ROS1的转移扩散性肺腺癌患病者

  赛可瑞(xalkori)(Crizotinib)是间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂,最近也显示出在医治ROS1易位的肺癌中的功效。携带CD74–ROS1的转移扩散性肺
一个新的赛可瑞(xalkori)耐受药物原理-
腺癌患病者对克唑替尼(crizotinib)产生耐受药物性最初对医治表现出戏剧性反应的人。我们进行了抗药性肿瘤的活检,并确定了在ROS1激酶域的2032密码子处导致甘氨酸至精氨酸取代的后天突变。尽管此突变不位于看门者残基,但它通过对药品结合的空间干扰而赋予了对ROS1激酶抑制的抗性。在尸检时检测的所有转移扩散灶部位均观察到相同的抗药性突变,表明该突变是抗药性克隆进化的初期(系统自动过滤词)。

  一名患有ROS1重排的转移扩散性肺腺癌女性最初对克唑替尼(crizotinib)医治有反应,但最终病情进展。在她的抗药性肿瘤中,我们确定了一个影响ROS1激酶结构域的获得性突变,该突变赋予了对赛可瑞(xalkori)的抗性。

  该患病者参加了一项临床实验,研究了克唑替尼(crizotinib)在具有ROS1易位的恶性肿瘤中的安全特性和有效性。她开始每日两次吃250毫克赛可瑞(xalkori),一周之内,她注意到呼吸困难和疲劳明显减轻,食欲也明显延长。与她开始使用赛可瑞(xalkori)医治之前的计算机断层扫描(CT)扫描相比,赛可瑞(xalkori)医治2个月后获得的胸部重复查CT显示对医治有显着反应。但是,在1个月后,患病者仍在吃赛可瑞(xalkori)时,其呼吸道病症恶化严重,胸部影像显示疾病进展。

  为了确定对赛可瑞(xalkori)耐受药物的机制,我们获得了在患病者接受赛可瑞(xalkori)医治时右肺病变的活检标本,并将其与赛可瑞(xalkori)医治开始前的标本进行了对比。通过FISH证实了耐受药物病灶中ROS1重排的坚持性,该结果也未显示ROS1基因扩增。从肿瘤组织中提取总RNA,对横跨CD74–ROS1融合连接的RT-PCR产物进行测序,发现了c.6094G→A,p.Gly2032Arg(G2032R)突变,该突变在预处置样品中未检查到。

  患病者去世后,进行尸检。检测的所有疾病部位均具有G2032R突变,表明其发生是耐赛可瑞(xalkori)的肿瘤细胞克隆扩增的初期(系统自动过滤词)。对涉及致癌作用的409个基因进行外显子测序独立证实了在对医治具有抗性的肿瘤中存在G2032R突变,并且还鉴定了其他三个基因TP53的突变,共济失调毛细血管扩张突变(ATM)和NOTCH2-在预处置和耐赛可瑞(xalkori)的肿瘤标本中均存在,但在正常组织中均无。外显子测序未检查到EGFR或KRAS突变。更多关于赛可瑞(xalkori)的问题,比如赛可瑞(xalkori)克唑替尼(crizotinib)好多钱可【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解:

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