赛可瑞(xalkori)的ROS1耐受药物性突变-

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摘要

尽管赛可瑞(克唑替尼)在ALK和ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中有效,但患病者几乎总是获得耐受药物性。为了研究ROS1阳性NSCLC对赛可瑞耐受药物的潜

  尽管赛可瑞(xalkori)(克唑替尼(crizotinib))在ALK和ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中有效,但患病者几乎总是获得耐受药物性。为了研究ROS1阳性NSCLC对赛可瑞(xalkori)耐受药物的潜在机制,我们分析了赛可瑞(xalkori)进展的ROS1阳性患病者的进展后活检标本。我们确定了16名ROS1阳性患病者,这些患病者在赛可瑞(xalkori)上疾病进展后共进行了17次重复活检。所有活检均从进展性病变中获得。

  一名患病者接受了两个截然不同的中枢神经系统转移扩散的外科手术切除。赛可的PFS中位数为8.70个月。赛可瑞(xalkori)停药后7天内,所有患病者均接受了组织采样。在赛可瑞(xalkori)医治后的标本中观察到了原始ROS1重排。十二个标本可用于MGH病理检测。一个标本包含腺癌谱系的多形性癌,提示上皮向间质转化(EMT);其余标本与腺癌一致。没有小细胞肺癌转化的病例。

  接下来,我们使用Sanger测序(N = 6),靶向NGS(N = 9)和/或ROS1深度测序(N = 5)评估了赛可瑞(xalkori)耐受药物的靶向机制。对三个标本进行了桑格测序和深度测序。有趣的是,在9/17(53%)的标本中鉴定出ROS1抗性突变。其中包括G2032R(41%),D2033N(6%)和S1986F(6%)。既G2032R和D2033N突变发生在的ATP结合位点的溶剂的前部区域ROS1和是类似于ALK区别抗性突变G1202R和D1203N。G2032R被认为会与赛可瑞(xalkori)产生空间位阻,而D203
赛可瑞(xalkori)的ROS1耐受药物性突变-
3N会导致与赛可瑞(xalkori)互相作用的ATP结合袋前面的邻近残基重新定向,并使D2033与赛可瑞(xalkori)之间失去关键的静电互相作用。

  19ROS1S1986F被认为通过影响富含甘氨酸的环在α-C螺旋末端的定位来赋予抗性。值得注意的是,一名患病者进行了赛可瑞(xalkori)医治后肝活检,该活检对Snapshot NGS的ROS1突变为阴性。然而,使用可商购的测定法针对循环游离DNA的靶向NGS鉴定出ROS1G2032R的突变等位基因分数为0.5%。因此,在大多数耐赛可瑞(xalkori)的患病者中检查到ROS1耐受药物性突变。更多比如赛可瑞(xalkori)克唑替尼(crizotinib)好多钱的问题,可【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解:

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