靶向治疗c Met:特泊替尼 vs 卡玛替尼 vs 赛沃替尼

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靶向治疗c Met:特泊替尼 vs 卡玛替尼 vs 赛沃替尼 。
摘 要:克唑替尼要多少钱。靶向治疗c Met:特泊替尼 vs 卡玛替尼 vs 赛沃替尼c-Met即质间外皮转换因素,由Met基因编码,归属于蛋白激酶酪氨酸激酶(RTKs)大家族组员靶向治疗c Met:特泊替尼 vs 卡玛替尼 vs 赛沃替尼,也叫肝脏细胞细胞生长因子蛋白激酶(HGFR)。c-Met具备酪氨酸激酶活力,与多种多样癌基因物质和调控蛋白质有关,参加体细胞信息内容传输,是细胞的增殖、分裂和迁移蔓延的关键因素。c-Met于1984年初次复制,已被证实在癌症的出现和發展中起主要功效,c-Met的失衡和过多活性在人们癌症中已经有报导,并与欠佳愈后相关。
c-Met转录因子提示[1]
2022年,c-Met高可选择性缓聚剂特泊替尼和卡玛替尼各自得到准许投入市场,我国进度较快的是和记黄埔的赛沃替尼,于2022年6月递交投入市场申请办理,并被列入优先选择评审,有希望于2022年得到准许投入市场。
特泊替尼vs赛沃替尼vs卡玛替尼(来源于:医药魔方NextPharma)
由于赛沃替尼尚未投入市场和篇数限制,赛沃替尼的临床实验这篇暂不涉及到,三款药品的详尽临床数据较为可参照文尾报表。
临床流行病学数据信息
c-Met基因突变做为NSCLC的推动因素在亚洲地区病患者中比较普遍。日本群体中,继发性Met增加在NSCLC腺癌中的患病率为4%~5%;我国群体中,继发性Met增加在NSCLC的患病率约为4.5%,在NSCLC腺癌的发病率稍高(5.5%)。
除此之外,c-Met基因扩增或是NSCLC病患者对EGFR-TKIs的原发和继发性承受药品的主要体制。做为HGF唯一已经知道蛋白激酶,c-Met的过表达与不好的临床医学愈后有关,大概20%的继发性承受药品病患者具备c-Met增加。如下图所显示,不管病患者挑选一线或二线应用三代EGFR-TKI,c-Met基因突变承受药品体制都占有大量的占比。
一/二线应用三代EGFR-TKI的承受药品体制[2]
药品发觉
药物的看到并不经常具有着“传奇色彩”,大量的仍是一步步的认证。特泊替尼、卡玛替尼和赛沃替尼三款c-Met缓聚剂中,可以推论卡玛替尼和赛沃替尼是根据类似的迹象化学物质演化而成,特泊替尼则类似ALK缓聚剂中艾乐替尼,根据HTS挑选的差别化学物质。
赛沃替尼和卡玛替尼发觉过程[3,4]
特泊替尼发觉过程[5]
尽管两大类分子结构的来源不一样,但在c-Met蛋白质结晶中的活力袋子一致,即功效于同样结构域。并且,两大类分子结构可以达到不错的重合,也出现一样的蛋白质残基相互作用力,如Tyr1230、Asp1222等。
两大类分子结构蛋白质构像图[5]
临床实验
克唑替尼、卡博替尼尽管也具备Met抑制效果,但都应属多靶标缓聚剂。特泊替尼(默克)是世界第一个投入市场的高可选择性c-Met单一靶标缓聚剂,于2022年3月在日本首先得到准许投入市场,以后又于2022年2月得到英国食品药品安全监管准许。卡玛替尼(诺华制药)略逊一筹变成全世界第二款,于2022年5月得到英国食品药品安全监管初次准许投入市场,2022年6月在日本得到准许投入市场。
特泊替尼(VISION科学研究序列A)
特泊替尼的投入市场根据VISION科学研究,在2022年1月举办的第21届全球肺癌交流会(WCLC2020)上,公布了多种VISION科学研究的升级数据信息。
VISION研究设计(来源于:WCLC 2020,相同)
VISION科学研究是一项对于带上MET基因突变/增加、初治或经治后进度NSCLC病患者进行的双臂Ⅱ期科学研究,容许肺癌脑转移蔓延病患者入组。共入组255例病患者。病患者负相关年纪72岁,男士占有率48.2%,在其中有吸入香烟史病患者47.5%,亚洲地区病患者28.2%,ECOG得分关键为0和1。全群体剖析表明,特泊替尼的客观缓解率(ORR)为44.7%,负相关无进度存活時间(mPFS)为8.9个月,负相关缓减延迟时间(mDOR)为11.1月。
VISION科学研究基准线特点和治疗效果
特泊替尼的投入市场关键根据VISION科学研究的序列A,此次发布的信息表明,ORR略微提升(44.7%),但无显著性差异;初治和经治病患者mPFS各自为8.5个月和10.9个月。
VISION科学研究序列A的治疗效果数据信息
序列A中,针对23例(15%)肺癌脑转移蔓延病患者,特泊替尼也呈现了不错的治治疗效果果,ORR稍高于总群体数据信息,做到47.8%;DOR为9.5个月。
VISION科学研究序列A肺癌脑转移蔓延病患者的治疗效果数据信息
安全性特点层面,普遍的诊治相关的副作用(TRAE,≥10%)包含颈静脉浮肿(54.1%)、恶心想吐(20.0%)、拉肚子(19.6%)、肌酐提升(17.6%)、低蛋白血症(14.5%)等;在其中,颈静脉浮肿大部分为低等,较少造成断药。TRAE造成的药量降低、医治终断和停止占比各自为:28%、35%和11%。
VISION科学研究安全性特点特点(右划点击查看)
卡玛替尼(GEOMETRYmono-1科学研究序列4/5b)
卡玛替尼的加快准许关键根据GEOMETRY mono-1科学研究,该分析是一项Ⅱ期多核心队列研究,共列入97例MET外显子14弹跳基因突变、EGFR野生型和ALK呈阴性NSCLC病患者,不包含有症状的CNS迁移蔓延病患者。
基准线特点层面,负相关岁数为71岁(范畴:49-90岁)、男士占40%;精力情况ECOG得分(PS)为0的占有24%、ECOG PS为1的75%;60%的病患者从沒有抽烟,12%带上神经中枢体系迁移蔓延。投入市场材料表明,一线病患者的ORR达68%,mDOR为12.6个月;经治病患者的ORR为41%,mDOR为9.7个月。
GEOMETRYmono-1科学研究治疗效果数据信息(来源于:FDA)
卡玛替尼医治最普遍的欠佳(过虑词)(≥20%)包含颈静脉浮肿、恶心想吐、疲惫、恶心呕吐、呼吸不畅和食量降低。因AE造成的药量降低、医治终断和停止占比各自为:23%、54%和16%。51%的病患者产生明显的欠佳(过虑词),因为肺部感染,一名病患者发生了严重的副作用(0.3%)。
GEOMETRYmono-1科学研究安全性特点数据信息(来源于:FDA )
做为适用卡玛替尼加快准许的GEOMETRYmono-1科学研究序列4和序列5b,2022年WCLC大会上透露了这两个序列的亚洲地区群体数据信息。
GEOMETRY mono-1科学研究序列4/5b的制定和基准线特点(右划点击查看) GEOMETRY mono-1科学研究的序列4和序列5b共列入20例亚洲地区病患者,在其中3例为初治。剖析表明,总体实效性数据信息与投入市场时递交的数据信息类似,但非常值得【关心大家请加微信好友:yaodaoyaofang 】的是,亚洲地区病患者(特别是在初治病患者)样本数较小,临床医学获利仍需大量样本数的进一步认证。GEOMETRYmono-1科学研究序列4/5b的亚洲地区群体治疗效果和安全防护特点(右划点击查看)
亚洲地区群体中,92.1%的病患者汇报一切级别的欠佳(过虑词),≥3级的占比为46.1%;37例(48.7%)发生了比较严重欠佳(过虑词)。在全部级别的AE中,不管是不是与诊治有关,最普遍造成撤药的AE(> 2%)在为肺部感染(5.3%,4例病患者)和机构性肺炎(2.6%,2例病患者);因医治有关的欠佳(过虑词)造成14例(18.4%)病患者停止医治,肺部感染和机构性肺炎各造成1例亚洲地区病患者过世。
承受药品基因突变
MET遗传基因的分子结构基因突变类型包含MET外显子14弹跳基因突变、增加和染色体易位,从而激话致癌物质数据信号并对MET缓聚剂比较敏感。殊不知,应用MET缓聚剂医治将必然造成对MET-TKI的承受病理性,关键涉及继发性基因突变、脱靶和不明基本原理[6]。
c-Met承受药品体制(来源于:TTLC 2021)
处理承受病理性的一种对策是以I型MET缓聚剂变换为II型MET缓聚剂。可是,更优点的战略依然是开拓市场的诊治方式。
不一样药品抵抗基因突变的分子结构活力数据信息(来源于:TTLC 2021)
具体指导强烈推荐
在最新版本的NCCN具体指导中,卡玛替尼和特泊替尼的融入症状和强烈推荐级别一致。因而,药品的挑选更应留意病患者身体素质情况、药品靶向治疗c Met:特泊替尼 vs 卡玛替尼 vs 赛沃替尼治治疗效果果与副作用的差别。

一表归纳

论文参考文献:[1] ImmunotargetsTher. 2015 Feb 9;4:35-44.[2] Br JCancer. 2019 Oct;121(9):725-737.[3] J MedChem. 2014 Sep 25;57(18):7577-89.[4] CN101641093[5] BioorgMed Chem Lett. 2015 Apr 1;25(7):1597-602.[6] Bahcallet al, CCR 2018; Recondo et al, CCR 2020; Rebecca Heist, TTLC2021药道网给予近期的药物新闻资讯,聚集 印度的全世界海淘药店:孟版克唑替尼药力如何。

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